摸著石頭過河？研究人員也搞不清人類抗菌素用于動物后會對人類抗菌素耐藥性產生什么樣的影響？許多人認為，在掌握進一步的情況之前，家畜飼養者在抗菌素使用問題上應持謹慎態度。
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感到震惊和疑惑的不止是你。抗菌素耐藥性問題可以說是當今醫學界面臨的最緊迫的問題之一。每過一年，曾被人們視為高效藥的青霉素、紅霉素、四環素等，對具有耐藥性的“超級細菌”的療效就要減弱一些。因抗菌素耐藥性原因，有效藥物越來越少，使得細菌感染及相關疾病越來越難醫治。科研人員擔心，耐藥性基因的傳播有可能會使現在可以得到醫治的疾病變成絕症。
那么，耐藥性到底是怎么來的呢？當然，抗菌素在人類中的濫用是一個重要的原因。但科研人員認為，抗菌素在農業中的使用，特別是在家畜中的使用，對抗菌素耐藥性的產生不容忽視。
据馬薩諸塞州劍橋市一個提倡對環境爭議問題采取謹慎態度的專家組織--關心時事科學家聯盟（Union of Concerned Scientists）統計，目前美國生產的抗菌素（包括批准了但從未或尚未上市的抗菌素）中有70%用于食用動物。除了治療禽畜的疾病之外，這些藥物中很大一部分被用于健康禽畜的疾病預防和生長促進。抗菌素促進体重增長的具体机理目前尚不明确。許多專家認為，使用抗菌素后，動物可以將原本用來對抗病菌的能量節約下來。但這一解釋并未得到普遍的認同，仍有爭議。
養殖業面臨的壓力
外界要求農業改變其抗菌素使用方法的呼聲空前強大。2002年初，為了回應環保團体施加的壓力，麥當勞（McDonald ）、溫蒂（Wendy ）、派派思(Popeyes)等快餐連鎖店宣布不再購買在飼養過程中使用過恩諾殺星(enrofloxacin)抗菌素的雞肉，因為恩諾殺星与一种治療人類彎曲杆菌病(Campylobacter)和炭疽病(anthrax)的氟□諾酮類藥物(fluoroquinolone)--環丙殺星(ciprofloxacin)相類似。考慮到感染人体的彎曲杆菌對氟□諾酮類藥物的耐藥性問題，美國食品及藥物管理局（FDA）已考慮收回恩諾殺星（商品名為Baytril）生產厂家貝爾（Bayer）公司的Baytril生產許可証（該公司拒絕自動將該藥從家禽市場撤出。）Tyson Foods、Perdue Farms、Foster Farms等三家肉類公司于2001年2月份宣布不再給健康的家禽使用抗菌素。這三家公司雞肉產量的總和占目前美國市場的三分之一。兩份要求禁止將抗菌素藥物用于健康家畜的議案已被提交到國會討論。一份由眾議院議員Sherrod Brown（民主党—俄亥俄州）起草，另一份由參議員Edward Kennedy（民主党—馬薩諸塞州）起草。
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万能抗菌素。有的專家認為抗菌素在動物中的非治療使用至少應在一定程度上為細菌抗菌素耐藥性增強負責。
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設在馬薩諸塞州波士頓市的一個倡議團体--慎用抗菌素聯盟（APUA）在2002年6月1日出版的《臨床傳染病》（Clinical Infectious Diseases）副刊上發表的一份報告對已發表的大約500項研究成果進行了總結。該報告呼吁對抗菌素的使用作重大改變。与此報告持相同觀點的波士頓Tufts大學醫學院教授，APUA顧問委員會委員Sherwood Gorbach認為：“應停止抗菌素在健康禽畜身上的使用，如用于促進家禽生長和提高飼料轉化率。而且，某些對人類醫藥至關重要的抗菌素，如氟□諾酮和第三代頭孢菌素(cephalosporins)等在動物身上的使用更應加以嚴格限制，只有在動物病情相當嚴重或為難治性病例時，在獸醫處方下方可使用。”
一些利益相關團体堅持認為，采取如此嚴厲的措施完全是沒有根据的，因為，抗菌素在人身上的使用--而不是動物--才是造成人類抗菌素耐藥性的主要原因。他們還對動物細菌耐藥性基因向人類細菌轉移的程度提出了質疑。伊利諾州立大學香檳分校微生物學教授、美國微生物學會（American Society for Microbiology）主席Abigail Salyers說，關于這一問題的數据目前正在收集當中。她進一步解釋，真正需要的是，在追蹤耐藥性基因在農業及養殖業的源頭方面展開更多的研究。有些科研人員已經開始著手此項研究。
在巨大的利益驅使下，養殖業對耐藥性問題的不确定性進行了充分的利用。這一問題一旦定論，將影響到數十億美元的藥品銷售和肉類產業的前景。有些人堅持認為，如果減少抗菌素的使用，就無法將肉類生產維持在目前的水平。在美國，小型農場正在不斷讓位于大型聯合養殖場，而后者的生產方式更容易導致細菌和疾病的傳播。根据堪薩斯州海斯市的一個家畜營銷組織GeneNet的說法，在几百英畝面積內圈養數量達10万頭肉牛的養殖場并不鮮見。1945年，養雞場的養殖規模一般為500只。而現在的平均數量在8万-5万只之間。1980年，美國共有養豬場65万個。根据美國農業部（USDA）提供的數字，到2001降至8万1千個，其中就有猶他州米爾福德的Circle Four Farms這樣占地35平方英里，飼養了高達50万頭豬的超大型養殖場。
華盛頓特區一家專門代表使用抗菌素的家畜飼養場的團体--動物健康協會（Animal Health Institute）發言人Ron Phillips說：“如果你們把我們用以控制家畜疾病的工具奪走，我們就必須尋求其他方法來代替。到目前為止，還沒有找到一种在如今的生產規模基礎上進行疾病控制的方法可以取代抗生素--至少，還沒有一种方法可以使消費者能以目前低廉的价格購買肉類產品。”
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耗光儲備。除了在動物中使用之外，抗菌素在人体身上的過度使用也是造成有效抗菌素數量減少的主要原因。
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毋庸置疑，養殖業有權使用抗菌素治療禽畜疾病，Salyers說，真正的問題在于養殖業是否有權將抗菌素用于健康動物，即所謂的“非治療性用藥”。什么是非治療性用藥？“對這個問題的回答恰是爭議的核心所在，”她說，“以用于疾病預防的抗菌素為例，養殖主可能會給整群禽畜用藥，因為他認為禽畜已經面臨疾病威脅，即使此時尚未出現患病個体。這算不算治療性用藥？養殖業認為是。但大多數反對人士則認為不是。使用抗菌素以達到生長促進也一樣。有的養殖業專家可能將其歸為預防性用藥。你可以說成因為抗菌素抑制了感染，所以促進了生長。從這一角度來說，抗菌素促進生長屬于預防性用藥。如果持這种觀點，所有抗菌素的使用都可以說成是用于治療的。” 也正是因為此類文字游戲造成了關于改變抗菌素使用政策的提案一次次被擱置。除了限制人類抗菌素在農業中的使用之外，APUA等團体希望能杜絕抗菌素在養殖業中的非治療性應用，特別是用來促進生長。養殖業對此作出的反應是盡量減少被定義為非治療用性藥的類別。
耐藥性現象
自從上世紀四十年代抗菌素大量使用以來，人們就認識到了耐藥性問題的存在。每過十年，能抵抗抗菌素，甚至能抵擋多种抗菌素的細菌越來越多。有些人類病原菌，包括腸球菌、結核杆菌、綠膿假單胞菌等，對100多种抗菌素均有耐藥性。同時，有些已經被認為基本根除的疾病--如結核病--由于抗菌素耐藥性緣故，又卷土重來。
細菌通過以下三個途徑之一獲得耐藥性基因：1)遺傳; 2)通過自發突變產生新的抗藥菌株; 3)通過一种被稱作“橫向轉移”或“細菌性行為”的過程從附近的其他細菌獲得抗藥基因。Salyers開玩笑說，你的腸道就是細菌尋歡作樂的單身酒吧。她又補充說：“而且，它們不受种類限制。我指的是基因會跨屬類和种界轉移，就象人類使蛞蝓受孕。”
動物病菌耐藥性基因向人類病菌橫向轉移的証据已經獲得。Salyers在自己的實驗研究中已發現同一耐藥性基因在動物腸球菌和人類結腸中最常見的類杆菌中都存在。最确鑿的証据是基因的DNA序列：盡管細菌本身的基因組差別很大，耐藥性基因的基因序列卻完全相同。
造成抗菌素耐藥性的主要原因就是該抗菌素的使用。抗菌素用得越多，細菌對它的耐藥性就越大。專家們認為，由于這一原因，抗菌素的使用應該謹慎，而且，使用時的劑量水平應盡可能殺死引起感染的全部細菌。如果因用藥不足造成治療不徹底，殺死的只是最敏感的細菌，存活下來的頑固細菌繼續生長繁殖，形成耐藥性菌株。
人類濫用抗菌素造成的公眾衛生問題尤為嚴重。通常，患者都會要求使用抗菌素，而有很多大夫也是不分病症濫開抗菌素處方--如用來治療抗菌素根本就不起作用的病毒感染。另外，患者在病情稍有好轉后停用抗菌素的情況也非常普遍，其結果是只能殺死部分病菌。全世界范圍內，抗菌素的使用都普遍存在治療不徹底的問題。
農業領域的治療不徹底，特別是非治療性用藥（且不管如何定義）也普遍存在。在談到家禽飼養業的治療不徹底問題時，華盛頓特區一個行業團体--美國養雞協會（National Chicken Council）發言人Richard Lobb說：“抗菌素用于促進生長時，用藥劑量极低：每吨飼料也不過數克。抗菌素通常用來控制禽類腸道菌群，這樣可以提高飼料轉化率。”据Lobb介紹，治療性用藥的劑量比這要高的多，盡管具体用藥量還應視具体的藥物而定。
Salyers說，她進行的實驗研究表明，長期低劑量用藥模式在選擇耐藥性細菌時最為有效。“這种劑量配制模式使細菌有時間去獲得基因變化，從而變得更加适應。”她又補充說：“我們應該記住，在植物和動物存在几十億年之前，細菌就已經存在，它們的适應能力特別強大。如果給它們時間适應，它們就會以最高的效率來完成這一适應過程。這也就是為什么低劑量用藥關系重大的原因。”
動物使用抗菌素給人類健康帶來的風險
通常，人們在接触家畜或食用肉類或肉制品時會受到食物媒介（食源性）耐藥性細菌的暴露。會使人致病的食物媒介細菌种類很多，其中有兩种細菌因影響的人群大而最為引起關注。根据美國疾病預防控制中心（CDC）提供的數字，沙門氏菌和彎曲杆菌每年都會造成數百万例食物中毒。“這兩种病菌在美國造成的食物媒介細菌疾病病例數量難分伯仲，”美國獸醫協會（American Veterinary Medical Association）科研處主任Lyle Vogel說。這兩种細菌引起的反應有的難以覺察，有的會令人感到不适，嚴重的會造成嬰儿、老年人及免疫系統有缺陷的人死亡。
耐藥性菌株的出現有一定的頻率。例如，1999年，美國疾病預防与控制中心科研人員開始跟蹤一种叫做Newport 9+的沙門氏菌新變种。Newport 9+因對九种抗菌素具有耐藥性而得名，其中包括為數不多的能夠殺死大多數細菌的抗菌素--頭孢三□(ceftriaxone)--這一抗菌素也是用來治療儿童沙門氏菌入血感染的首選藥物（在美國，這一疾病每年奪去1000多人的生命）。
由美國食品和藥物管理局（FDA）、美國疾病預防控制中心以及美國農業部（USDA）聯合協調的美國抗菌素耐藥性監測系統（NARMS）監控中心提供的數据使得科研人員可以籍此尋求動物抗菌素使用与人類病原菌耐藥性之間的相關性。目前，美國抗菌素耐藥性監測系統正在收集沙門氏菌、埃希氏大腸杆菌O157、彎曲杆菌、志賀氏菌以及它們對17种抗菌藥物的敏感性數据。將以上數据和以往數据對比之后，就可以确定細菌對這些藥的耐藥性變化。美國抗菌素耐藥性監測系統已收集到的數据表明，從2000年的人類臨床樣本中分离獲得的沙門氏菌群中，有12%對至少5种抗菌素具有耐藥性，包括氨□西林、氯霉素、鏈霉素、新諾明及四環素。所有這些藥品或它們所屬同類藥品在農業中都有使用。1996年，也就是美國抗菌素耐藥性監測系統開始收集數据的那一年，從人類分离得到的沙門氏菌中只有6%表現出這一耐藥性模式。另外，2001年10月18日出版的《新英格蘭醫學雜志》（New England Journal of Medicine）上刊登的一系列研究發現，超市出售的雞肉中食物媒介耐藥性病菌含量較高。
Tufts大學醫學院分子生物學、微生物學及醫學教授、APUA主席Stuart Levy補充說，耐藥性基因的傳播渠道并不限于食物媒介病原菌。作為微生物生態系統的組成成員，任何細菌--即使是非致病性細菌--都有可能獲得耐藥性基因，并將其傳遞給周圍的細菌，包括會引起肺炎、泌尿道感染以及性傳播疾病的細菌。因此，一個起源于動物的鼠傷寒沙門氏菌菌株的耐藥性基因最后可能進入肺炎克雷白杆菌（可引起人類肺炎）；与此相似，動物腸球菌耐藥性基因最后可能進入金黃色葡萄球菌，因其极難醫治的對近100种藥物都有耐藥性的院內感染。“要將一种無法醫治的泌尿道感染的源頭一直追蹤到某個農場所使用的抗菌素是很困難的，”Levy說，“但是，農場使用抗菌素卻完全可能就是造成這一耐藥性的根源。”
藥品儲備不斷減少
給耐藥性問題雪上加霜的是新型有效抗菌素的缺乏--新藥的開發已連續數年出現下降。因此公共衛生部門的奮斗目標是想方設法，盡量保持現有抗菌素的有效性。那些單純在動物中使用的藥物--如可以提高牛羊飼料轉化率，由于毒性太大，不能用于人類的离子載体類藥物--并不是衛生部門的重點研究對象。根据Vogel的說法，抗菌素專家們最擔心的是那些既用于動物，又用于人類的藥物，主要包括四環素類、氟□諾酮類、第三代頭孢菌素、大環內酯類等。
最近，激進人士將一种在動物中（主要是在家禽中）使用了25年的維吉霉素(virginiamycin)列為標靶，此行動令飼養業多少有些惊慌。維吉霉素与一种叫做Synercid的新型人類抗菌素有關，該抗菌素目前正在逐漸取代臨床醫藥中最有价值的抗菌素之一--万古霉素(vancomycin)。上世紀九十年代后期，具有万古霉素耐藥性的腸球菌菌株的出現令醫務人員极為震惊。腸球菌的万古霉素耐藥性至少有部分可追溯到与阿佛帕星(avoparcin)相關的抗菌素--這种藥在美國一直未通過審批--但是，歐洲的家禽飼養業曾將其用于促進生長。但上述事件發生之后，就沒有再使用。激進人士擔心這一情景會在維吉霉素身上重現。
到目前為止，因考慮到人類耐藥性威脅對動物抗菌素采取強制措施的，還僅限于美國食品和藥物管理局做出的禁止將氟□諾酮用于家禽飼養的決定。目前，食品和藥物管理局正在對維吉霉素的使用進行風險評估。
行業觀察家們認為，Baytril還不會那么快遭禁。利益相關人士認為，食品和藥物管理局針對貝爾公司的行動需要10年到20年才能見分曉。實際上，有的批評家已經在表示他們的不滿，認為食品和藥物管理局被層層听証和上訴捆住了手腳。“食品和藥物管理局缺乏一套有效的机制來處理此類問題，”華盛頓特區一個倡議團体--公益科學中心（Center for Science in the Public Interest）抗菌素耐藥性項目主管Tamar Barlam說，“唯一可行的途徑，要么是工業部門自愿撤出，要么是以法律形式禁止藥物銷售。”
Kennedy和Brown的法案都提出禁止用環丙殺星類抗菌素治療禽類疾病。另外，兩個法案都要求在法案實施兩年以內禁止8种人類抗菌素在食用動物中的使用，除非食品和藥物管理局明确此類使用不會導致抗菌素耐藥性問題。
近几年，食品和藥物管理局已經重新修訂了動物抗菌素新藥審批程序，尤其是已經將潛在的人類耐藥性問題作為一個安全性終點指標。食品和藥物管理局獸醫中心（Center for Veterinary Medicine)主任Stephen Sundlof說，在新的審批程序中，食品和藥物管理局要求醫藥公司就潛在的耐藥性問題提供更全面的信息。“但是，我們很難對此作出評价，”Sundlof說，“我們确實無法預測是否會發生耐藥性問題、什么時候發生以及其發生的程度。如果你總是往最坏的后果想，那么，什么藥都通不過審批；如果管得太松，又起不到應有的作用。因此，我們現在采用的是一套基于風險大小的評估程序，同時兼顧考慮了藥物對人類醫學的重要性。”
食品安全和食品生產的前景
如果減少或取消抗菌素在動物中的使用，又將是怎樣一番情景呢？我們可以從歐洲的經驗中察其一二。自1999年以來，歐洲委員會對所有与人類抗菌素有關的動物抗菌素實行了嚴格管理。力度最大的當數丹麥--從1994年至2000年，將動物使用抗菌素的數量減少了約60%。
根据2002年3月27日《華盛頓郵報》（The Washington Post）刊登的一篇文章，丹麥用于促進生長的抗菌素使用量從高峰期1994年的128吨降到了零。該文章援引哥本哈根丹麥獸醫研究所（Danish Veterinary Institute）研究員Henrik C. Wegener的介紹，丹麥實施禁令后，耐藥性細菌大大減少，而且未對動物健康和肉价造成影響。Wegener也承認，動物長到同樣的重量所需的飼料确實增加了，但增加的費用可由節省下來的藥物費用抵消。
但是，在抗菌素問題上代表獸醫專業人士的Vogel對丹麥的說法表示怀疑。根据丹麥方面的報告，2000年用于治療疾病的抗菌劑增加了30%。他說：“如果疾病不能得到醫治，很明顯，動物的健康和繁殖就要受到影響。”
農業抗菌素的使用及耐藥性問題最終可歸結為一個熟悉的公共衛生問題：對于一個尚不十分明朗的風險，我們是應該采取防范措施，盡量減少其构成的威脅？還是應該在采取切實措施之前，等待更多有力的數据？就像醫患雙方對抗菌素的保護都可以起到一定的作用一樣，養殖業和醫藥公司也應該能做到。但是，控制耐藥性蔓延必然會引起一定程度上經濟損失的陣痛。而且，可能會對動物健康和繁殖造成損害。“如果你想要的是圈養在養殖場的牛生產出來的便宜牛肉，而不是讓牛在市郊和野生動物園閑庭信步的話，那么，你就必須面對這一選擇的后果，”Salyers說：“后果之一就是抗菌素的大量使用。”
要減少抗菌素的使用，畜牧業必須作出改變，改善衛生條件減少細菌的傳播。目前，還無從了解美國畜牧業將如何應對變化后的新形勢。“養殖業需要幫助，”Salyers說，“我們不能讓他們在用抗菌素已經上癮后，要求他們一下子就徹底戒掉。我們必須考慮到他們的難處。要減少抗菌素在農業中的使用，我們必須和農業部門一起努力來完成這一轉變。”
--Charles W Schmidt
譯自EHP 110: A396-A402 (2002)
Last Updated: October 10, 2003
